03. tbl. 97. árg. 2011
Fræðigrein
Bráð berkjungabólga – yfirlitsgrein
Ágrip
Bráð berkjungabólga er veirusýking í neðri öndunarfærum. Þetta er mjög algengur sjúkdómur meðal ungra barna og er oftast af völdum RS-veirunnar. Sjúkdómurinn einkennist af bólgu og þrengingu á smáum berkjum í lungum barnanna og veldur öndunarerfiðleikum og teppu. Greining bráðrar berkjungabólgu byggist á sjúkdómseinkennum, en rannsóknir koma að litlu gagni. Meðferðin er fyrst og fremst stuðningsmeðferð, lyf og önnur úrræði hafa lítil áhrif á sjúkdómsganginn. Horfur eftir bráða berkjungabólgu eru yfirleitt mjög góðar og flest börn jafna sig að fullu.
Tilgangur þessarar yfirlitsgreinar er að rekja einkenni, greiningu og meðferð bráðrar berkjungabólgu samkvæmt gagnreyndum heimildum. Einnig er gerð grein fyrir faraldsfræði, meinalífeðlisfræði og langtímahorfum sjúklinga með bráða berkjungabólgu.
Inngangur
Bráð berkjungabólga (bronchiolitis) er veirusýking í neðri öndunarfærum sem leggst aðallega á ung börn. Árlega er komið með um 20% barna yngri en eins árs til læknis vegna bráðrar berkjungabólgu.1 RS-veiran (Respiratory syncytial virus), er algengasti orsakavaldur, en nokkrar aðrar veirur og bakteríur geta valdið sjúkdómnum. Árstíðabundnar sveiflur eru á tíðni sýkinga af RS-veirunni og árlega eru faraldrar yfir vetrartímann.2-5
Berkjungabólga er í flestum tilfellum vægur sjúkdómur sem gengur yfir af sjálfu sér. Lyf og önnur úrræði hafa yfirleitt lítil áhrif á klínískan gang sjúkdómsins.2, 3, 6-8Aðaleinkenni eru kvefeinkenni og hósti og geta varað í allt að tvær vikur.3, 5, 9Flest börn jafna sig að fullu, en nokkur hluti fær astmaeinkenni í tengslum við kvefsýkingar, jafnvel fram á unglingsár.10-13
Misjafnt er hvernig bráð berkjungabólga er greind og meðhöndluð, hvort sem er inni á sjúkrahúsi eða utan þess.14Gefnar hafa verið út klínískar leiðbeiningar um greiningu og meðferð bráðrar berkjungabólgu sem byggðar eru á gagnreyndum heimildum.3, 6, 7 Í þessari yfirlitsgrein er fjallað um greiningu og meðferð bráðrar berkjungabólgu samkvæmt gagnreyndum heimildum.
Faraldsfræði
Bráðri berkjungabólgu var fyrst lýst eftir inflúensufaraldur í Bretlandi árið 1941. Ung börn voru sérstaklega viðkvæm fyrir þessum sjúkdómi sem einkenndist af mikilli andnauð.15Síðan hefur komið í ljós að margar veirur geta valdið bráðri berkjungabólgu sem er meðal algengustu sýkinga sem leggjast á ung börn.1, 3, 4, 16 Flest tilfelli eru væg og innan við3% barna á fyrsta ári sem greinast með bráða berkjungabólgu þurfa að leggjast inn.2, 16-18 Sjúkdómurinn er árstíðabundinn og faraldrar eru á veturna og fram á vor. Komið hefur fram í nokkrum rannsóknum að tilfellum bráðrar berkjungabólgu hafi fjölgað síðustu áratugi en ástæðan fyrir því er ekki að fullu þekkt. Talið er að bætt lifun fyrirbura skipti máli í því sambandi, en vitað er að fyrirburar eru í aukinni hættu á að fá alvarlega berkjungabólgu.5, 16, 19Einnig hefur dagvistun barna aukist og er þekktur áhættuþáttur fyrir öndunarfærasýkingu.20Veiran sem oftast veldur bráðri berkjungabólgu er RS-veiran, eða í um 43-90% tilfella.2, 4, 5, 21Veiran hefur verið þekkt síðan árið 1956 og greindist hjá simpönsum.22Veiran veldur oftast bráðum öndunarfærasýkingum í börnum og meirihluti barna hefur fengið smit af henni við tveggja ára aldur.5, 18Sýkingartíðnin er hæst hjá börnum á aldrinum sex vikna til sex mánaða og endurteknar sýkingar eru algengar þar sem ekki verður viðvarandi ónæmi gegn veirunni við sýkingu.3, 5, 18RS-veiran veldur jafnan vægum einkennum, en tæplega þriðjungur fær einkenni frá neðri öndunarvegum og 2-3% allra ungbarna yngri en eins árs þurfa að leggjast inn á sjúkrahús vegna RS-veirusýkingar.2, 16
Aðrir sýklar sem geta valdið bráðri berkjungabólgu eru rhinoveira, inflúensuveirur, para-inflúensu-veirur, Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumonie, boca-veira, adeno-veira og human metapneumo-veira.3, 4Human metapneumo-veira var nýlega uppgötvuð í Hollandi. Þessi veira hefur gengið á milli manna í að minnsta kosti 50 ár og flest ung börn fá smit af henni. Veiran veldur öndunarfærasýkingum sem svipar mjög til sýkinga RS-veirunnar.23
Áðurnefndar veirur sem einnig geta valdið bráðri berkjungabólgu gefa mjög svipuð einkenni og RS-veirusýking og erfitt er að greina út frá sjúkdómsmynd hvaða veira veldur sýkingunni.4, 23Þó hefur komið í ljós að börn sem fá bráða berkjungabólgu sem tvær veirur valda samtímis eru í aukinni hættu á að verða alvarlega veik.24
Meinalífeðlisfræði og ónæmisfræði
Þegar veiran berst niður til lungnanna ræðst hún inn í bifhærðar þekjufrumur lungnapípanna og myndar þyrpingar þar og veldur dauða þekjufrumnanna. Í kjölfarið verður íferð bólgufrumna umhverfis lungnapípurnar og bjúgur í slímubeði (submucosis) og úthjúp (adventitia). Slímseyting eykst mikið og þykkir tappar úr hroða (debris), trefjaþráðum (fibrin strands) og kjarnaleifum myndast í holi lungnapípanna. Þessir tappar þrengja og loka jafnvel lungnapípunum og valda teppunni sem einkennir bráða berkjungabólgu. Lungu ungbarna eru sérstaklega viðkvæm fyrir þessu, þar sem berkjungar eru þröngir og lítið er um hliðargreinar frá nærliggjandi lungnablöðrum.
Á batastigi sjúkdómsins byrja þekjufrumurnar að endurmyndast frá grunnlaginu (basal membrane) eftir nokkra daga. Bifhárin taka lengri tíma að endurmyndast.25Það tekur að meðaltali 13-17 vikur fyrir þekjufrumulagið og bifhárin að jafna sig fullkomlega,26en þar sem ekki verður skaði á vöðvalaginu og teygjuþráðum getur berkjutréð náð sér að fullu aftur.25
Við sýkinguna virkjast ónæmiskerfið og þá eykst seyting ýmissa boðefna sem kalla til og virkja daufkyrninga (neutrophil), rauðkyrninga (eosinophil) og virkjaðar T-frumur.27Styrkur margra bólgumiðlandi boðefna hefur mælst hækkaður í öndunarfæraseyti hjá börnum með bráða berkjungabólgu af völdum RS-veirunnar.28, 29Rannsóknir benda til þess að ónæmissvarið geti haft mikil áhrif á sjúkdómsmyndina.30Rannsóknir á berkjuskolvökva frá börnum með RS-veirusýkingu sýna að bólgusvar í loftvegum er frábrugðið því sem sést hjá börnum með astma og ofnæmi. Daufkyrningar eru áberandi frumur í loftvegum hjá börnum með RS-veirusýkingu,24en rauðkyrningar hjá börnum með astma. Í báðum tilfellum eru þó boðefni sem tengjast ræsingu T-eitilfrumna mikilvæg í ónæmissvarinu.31, 32
Áhættuþættir og verndandi þættir
Nokkrir áhættuhópar eru líklegri til að fá alvarlega bráða berkjungabólgu og fylgikvilla í kjölfar þess. Það eru helst börn með meðfædda alvarlega hjartagalla og lungnasjúkdóma.5, 33-35Fyrirburar eru einnig í aukinni hættu á að fá meiri klínísk einkenni við veirusýkingu í öndunarfærum vegna þess að þeir eru með þrengri lungnaberkjur og óþroskaðri lungu miðað við fullburða börn.3, 5, 19Reykingar á heimili eru einnig sjálfstæður áhættuþáttur fyrir því að fá alvarlega RS-veirusýkingu.5, 36, 37 Væg tengsl hafa fundist milli reykinga móður á meðgöngu og innlagnar barns/barna á sjúkrahús vegna RS-veirusýkingar.20, 38Umdeilt hefur verið hvort ofnæmistilhneiging (atopy) eða fjölskyldusaga um ofnæmi sé áhættuþáttur fyrir því að fá alvarlega bráða berkjungabólgu.5, 36, 39
Rannsóknir benda til þess að börn á brjósti fái síður alvarlega bráða berkjungabólgu og má rekja það bæði til líffræðilegra og félagslegra þátta.3, 35
Einkenni og gangur sjúkdóms
Fyrstu einkenni bráðrar berkjungabólgu koma frá efri öndunarvegum. Þessi einkenni eru kvefeinkenni og oft er hiti til staðar, þó oftast sé hann vægur. Fljótlega í kjölfarið koma fram einkenni frá neðri öndunarvegum, hósti, vaxandi öndunarerfiðleikar og hvæsandi öndun. Öndunartíðni og hjartsláttartíðni hækkar og á þessu stigi sjúkdómsins nærast börnin oft illa.2, 5, 21Brjóstkassinn er útþaninn vegna þess að loft lokast inni í lungnablöðrum og inndrættir milli rifja og ofan og neðan brjóstkassa geta sést.
Við lungnahlustun greinist lengd útöndun og hvæsandi hljóð heyrast oft í útöndun og jafnvel í innöndun. Í lok innöndunar getur heyrst fínt brak. Hjá börnum yngri en tveggja mánaða geta sést öndunarstopp í lengri eða skemmri tíma og er hættan á því enn meiri hjá þeim börnum sem eru fædd fyrir tímann. Röntgenmynd af lungum hjá börnum með bráða berkjungabólgu sýnir oftast þanin lungu og gisnar portgrenndar (perihilar) íferðir.5
Bráð berkjungabólga er oftast vægur sjúkdómur5, 9 en meðallengd veikinda hjá börnum yngri en 24 mánaða eru 12 dagar. Nokkur hluti barna er lengur með einkenni, eftir 21 dag eru 18% barnanna ennþá með einkenni og 10% þeirra eftir fjórar vikur.9
Dánartíðni vegna bráðrar berkjungabólgu er mjög lág. Í Bandaríkunum er dánartíðnin tvö börn af hverjum 100.000 lifandi fæddum.38Það eru helst börn sem eru miklir fyrirburar og/eða með undirliggjandi sjúkdóma sem látast vegna bráðrar berkjungabólgu.5, 38
Greining og rannsóknir
Bráð berkjungabólga er greind samkvæmt sjúkdómsmynd, sjúkrasögu og skoðun sjúklings. Rannsóknir eins og röntgenmynd af lungum, veirusýni og blóðprufur geta stutt við greiningu en eru oftast óþarfar ef klínísk greining liggur fyrir.3, 6, 7, 17, 18
Mörg börn með bráða berkjungabólgu eru með gisnar ósértækar íferðir á röntgenmynd af lungum, sem veirur valda í flestum tilfellum (mynd 1 og 2). Því getur röntgenmyndataka af lungum leitt til óþarfa notkunar sýklalyfja og hafa rannsóknir staðfest það.17, 40
Þær blóðrannsóknir sem oft eru gerðar hjá börnum með öndunarfærasýkingar á bráðamóttökum eru blóðhagur og CRP (C-reactive protein) mæling. Rannsóknir hafa bent á að aukning á hvítum blóðkornum í blóði hefur lága sértækni og jákvætt forspárgildi varðandi mismunagreiningu á milli bakteríu- og veirusýkinga.17, 41Mæling á CRP kemur að litlu gagni við greiningu bráðrar berkjungabólgu en ýmsar rannsóknir benda þó til þess að mikil hækkun á CRP geti verið vísbending um alvarlega bakteríusýkingu. Hafa ber það í huga ef barnið er verulega veikt.42
Til eru margar aðferðir til að greina hvaða veira veldur bráðri berkjungabólgu, en það hefur ekki áhrif á hvaða meðferð er veitt að vita hver sýkillinn er. Margar stofnanir leita að RS-veirunni hjá sjúklingum með öndunarfæraeinkenni til þess að finna og einangra þá sem eru með smit af veirunni og reyna þannig að hindra útbreiðslu veirunnar. Rannsóknir hafa þó ekki sýnt fram á að þetta gagnist til þess að hindra smit á milli sjúklinga á sjúkrahúsi og bent hefur verið á að betra sé að einangra öll ung börn með bráða neðri loftvegasýkingu, óháð orsök.3, 6, 7, 17
Bakteríudreyri (bacteremia) og blóðsýking (sepsis) í kjölfar bráðrar berkjungabólgu eru mjög sjaldgæfir fylgikvillar og því undantekning ef taka þarf blóðræktun hjá börnum með bráða berkjungabólgu.43
Meðferð
Meðferð við bráðri berkjungabólgu er fyrst og fremst stuðningsmeðferð vegna þeirra einkenna sem barnið hefur og lyf gagnast lítið,2, 3, 5-8 sjá mynd 3. Mikilvægt er að gefa auka súrefni ef súrefnismettun í blóði barnsins er skert.3, 8, 44Börn með bráða berkjungabólgu eiga oft í erfiðleikum með að nærast og því er mikilvægt að meta vökvaástand barnanna og gera viðeigandi ráðstafanir ef með þarf.6-8
Berkjuvíkkandi lyf, svo sem beta-agonistar og racemískt adrenalín, geta í sumum tilfellum slegið tímabundið á einkenni sjúklinga með bráða berkjungabólgu,5, 45, 46en meðferð með þeim hefur ekki áhrif á innlagnarlengd eða súrefnisnotkun.5, 45Í leiðbeiningum er mælt með því að gefa einn prufuskammt af berkjuvíkkandi lyfi og meta árangur af því, en ef ekki sést klínískur bati er ekki ástæða til frekari meðferðar með berkjuvíkkandi lyfjum.3, 5, 6 Í einstaka tilfellum geta klínísk einkenni versnað eftir gjöf á berkjuvíkkandi lyfi vegna aukins hjartsláttarhraða, minnkaðrar vöðvaspennu í berkjuvöðvum og aukins misræmis í öndun og blóðflæði til lungnanna.45
Margar rannsóknir hafa verið gerðar á meðferð með sterum við bráðri berkjungabólgu. Í þessum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á að sterar gagnist sem meðferð við bráðri berkjungabólgu og ekki skiptir þá máli hvort sterarnir eru gefnir með innúða, um munn, í æð eða vöðva.5, 30, 40, 47Eins fram hefur komið eru helstu bólgufrumurnar daufkyrningar, en sterar hafa mun meiri áhrif á eitilfrumur, auk þess að draga úr fjölda rauðkyrninga, og því gagnlegir í meðferð við astma.48
Meðferð með andkólínvirkum lyfjum hefur ekki borið árangur fram yfir lyfleysu.3, 7, 49
Gjöf leukotriene blokka (montelukast) hefur ekki borið árangur fram yfir lyfleysu sem meðferð við bráðri berkjungabólgu af völdum RS-veirunnar.7, 50
Nokkrar rannsóknir hafa verið gerðar á meðferð með ríbavirín samanborið við lyfleysu. Árangur af ríbavirín-meðferð hefur ekki komið fram í þessum rannsóknum á óyggjandi hátt, en þó hafa rannsóknirnar bent til þess að ríbavirín-meðferð gæti stytt tíma í öndunarvél og stytt innlagnir. Þetta þarfnast frekari rannsókna.3, 5, 51
Sýklalyfjanotkun er algeng við bráðri berkjungabólgu, en þar sem bráð berkjungabólga stafar í flestum tilfellum af veirusýkingu hafa sýklalyf sjaldnast áhrif á gang sjúkdómsins.3, 6, 7, 52
Nýlega hafa verið gerðar rannsóknir á gagnsemi ofþrýstins saltvatns til innöndunar við bráðri berkjungabólgu. Hugsanlegt er að saltvatnið dragi úr myndun slímtappa og bjúg í lungnapípunum og minnki þannig teppuna sem einkennir bráða berkjungabólgu. Niðurstöður þessara rannsókna hafa bent til þess að meðferð með 3% saltvatni með úða geti bætt klínískt ástand sjúklinga með bráða berkjungabólgu og stytt legutíma. Þetta þarfnast þó frekari rannsókna.53, 54
Fyrirbyggjandi aðgerðir
Palívúzumab er einklóna mótefni gegn RS-veirunni sem eingöngu er notað í fyrirbyggjandi skyni. Það er árangursríkt til þess að fyrirbyggja RS-veirusmit og er víða gefið þeim sjúklingum sem eru í áhættu á að veikjast alvarlega af RS-veirunni. Mótefninu er sprautað í vöðva og þarf að gefa það mánaðarlega yfir vetrartímann þegar sýkingartíðni veirunnar er hæst.3, 5, 55
Fylgikvillar
Meirihluti barna sem fær væga bráða berkjungabólgu jafnar sig án fylgikvilla. Fylgikvillar sjást -frekast hjá börnum sem fá alvarlega bráða berkjungabólgu og leggjast inn á sjúkrahús. Algengustu fylgikvillarnir eru tengdir öndunarfærum, þar á eftir eru sýkingar, hjarta- og æðavandamál, auk blóðsaltatruflana.33, 56
Börn sem fá bráða berkjungabólgu eiga oft erfitt með að nærast og drekka vökva og því er hætt við að þau þorni upp. Vökvaþörf er einnig aukin vegna hita og hraðrar öndunar.6-8
Eyrnabólga er algengasti fylgikvilli bráðrar berkjungabólgu af völdum RS-veirunnar. Eyrnabólgan getur orsakast af veiru eða bakteríu og ekki er unnt að greina þar á milli af sjúkdómsmyndinni.5, 37
Alvarlegar bakteríusýkingar í kjölfar bráðrar berkjungabólgu eru fátíðar. Tíðni bakteríudreyra sé hiti yfir 39°C er 0,2% hjá sjúklingum með bráða berkjungabólgu43og hjá sjúklingum sem leggjast inn á sjúkrahús vegna RS-veirusýkingar finnast bakteríur í blóði, þvagi eða heila- og mænuvökva hjá alls 1,6% sjúklinga.3, 57
Langtímaáhrif bráðrar berkjungabólgu
Þekkt er að veirusýkingar í öndunarfærum geta valdið berkjuauðreitni tímabundið. Rannsóknir hafa sýnt að berkjuauðreitni er aukin í nokkur ár eftir alvarlega bráða berkjungabólgu af völdum RS-veirunnar13, 39, 58en það hefur hins vegar ekki komið í ljós í kjölfar vægrar bráðrar berkjungabólgu.59Börn sem fá bráða berkjungabólgu eru því líklegri en önnur börn til þess að fá endurtekin tímabil hvæsandi öndunar fram að unglingsaldri. En þrátt fyrir það eru börn sem fá bráða berkjungabólgu á fyrsta æviári aðeins lítill hluti þeirra barna sem þarf meðhöndlun vegna astma síðar á ævinni.10
Tengsl hafa fundist milli bráðrar berkjungabólgu og þróunar astma á barnsaldri, en þessi tengsl eru umdeild og ekki að fullu skýrð. Í stórri rannsókn var 826 börnum fylgt eftir frá fæðingu til fullorðinsára. Þar kom í ljós að börn sem höfðu fengið bráða berkjungabólgu af völdum RS-veirunnar voru fjórum sinnum líklegri til að hafa endurtekin tímabil með hvæsandi öndun við sex ára aldur en börn sem ekki höfðu fengið bráða berkjungabólgu. Niðurstöður þessarar rannsóknar voru þær að bráð berkjungabólga af völdum RS-veirunnar væri áhættuþáttur fyrir því að fá tímabil með hvæsandi öndun fram til 11 ára aldurs, en við 13 ára aldur væru tengslin horfin.13Í -annarri rannsókn voru skoðuð börn sem lögðust inn á spítala vegna bráðrar berkjungabólgu af völdum RS-veiru og þar kom í ljós að astmi var algengari á unglingsárum hjá þeim börnum og RS-veiran sjálf því talin sterkur áhættuþáttur.12Aðrar veirur en RS-veiran virðast einnig hafa tengsl við astma á barnsaldri og rannsóknir benda til þess að bráð berkjungabólga af völdum rhinoveiru sé jafnvel tengd meiri áhættu á að fá astma.11, 60Samband bráðrar berkjungabólgu og astma er því ekki að fullu þekkt og ekki er ljóst hvort sýkingin sjálf leiði til þróunar astma, eða hvort einstaklingum sem eru viðkvæmir fyrir í öndunarfærum sé hættara við að fá bæði alvarlega bráða berkjungabólgu og astma síðar á ævinni.60
Samantekt
Bráð berkjungabólga er neðri loftvegasýking sem er algengust hjá börnum yngri en eins árs og einkennist af öndunarerfiðleikum og hvæsandi öndun. Þessi sjúkdómur er í flestum tilfellum vægur, en börn með undirliggjandi sjúkdóma og fyrirburar eru í aukinni hættu á að verða alvarlega veik.
Bráð berkjungabólga er greind út frá einkennum og skoðun sjúklings, en rannsóknir koma að litlu gagni. Mestu máli skiptir stuðningsmeðferð, en berkjuvíkkandi lyf geta bætt ástand sumra barna tímabundið. Ekki hefur verið sýnt fram á gagn af öðrum lyfjum við bráðri berkjungabólgu, ef frá er talið súrefni við súrefnisskorti í blóði og palívizúmab sem fyrirbyggjandi meðferð.
Samband er milli bráðrar berkjungabólgu og astma á æskuárum. Þó er ekki ljóst hvort börn sem eru veik fyrir í lungum fái bæði slæma bráða berkjungabólgu og astma á æskuskeiði, eða hvort sýkingin sjálf leiði til þróunar astma.
Þakkir
Þakkir fær Iðunn Leifsdóttir sérfræðilæknir í myndgreiningu á Landspítala.
Heimildir
1. Carroll KN, Gebretsadik T, Griffin MR, et al. Increasing
Burden and Risk Factors for Bronchiolitis-Related Medical Visits in Infants Enrolled in a State Health Care Insurance Plan. Pediatr 2008; 122: 58-64.
2. Shay DK, Holman RC, Newman RD, Liu LL, Stout JW, Anderson LJ. Bronchiolitis-Associated Hospitalizations Among US Children, 1980-1996. JAMA 1999; 282: 1440-6.
3. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Diag-nosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Pediatr 2006; 118: 1774-93.
4. Miron D, Srugo I, Kra-Oz Z, et al. Sole Pathogen in Acute Bronchiolitis: Is There a Role for Other Organisms Apart From Respiratory Syncytial Virus? Pediatr Infect Dis J 2010; 29: e7-e10.
5. Simoes EAF. Respiratory syncytial virus infection. Lancet
1999; 354: 847-52.
6. Bronchiolitis Guideline Team, Cincinnati Children´s
Hospital Medical Center: Evidence based clinical practice guideline for medical management of bronchiolitis in infants 1 year of age or less presenting with a first time episode. www.cincinnatichildrens.org/svc/alpha/h/health-policy/ev-based/bronchiolitis.htm. 14.2.2011
7. Scottish Intercolligate Guidelines Network. Bronchiolitis in children, A national clinical guideline. Edinburgh 2006. www.sign.ac.uk/pdf/sign91.pdf 14.2.2011
8. Panitch HB. Respiratory syncytial virus bronchiolitis: supportive care and therapies designed to overcome airway obstruction. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: S83-S8.
9. Swingler GH, Hussey GD, Zwarenstein M. Duration of
Illness in Ambulatory Children Diagnosed With Bronchiolitis. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154: 997-1000.
10. Kattan M. Epidemiologic evidence of increased airway reactivity in children with a history of bronchiolitis. ETATS-UNIS: Elsevier, New York 1999.
11. Kotaniemi-Syrjänen A, Vainionpää R, Reijonen TM, Waris M, Korhonen K, Korppi M. Rhinovirus-induced wheezing in infancy-the first sign of childhood asthma? J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 66-71.
12. Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, et al. Severe Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis in Infancy and Asthma and Allergy at Age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 137-41.
13. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999; 354: 541-5.
14. Chavasse RJ, Bastian-Lee Y, Seddon P. How do we treat wheezing infants? Evidence or anecdote. Arch Dis Child 2002; 87: 546-7.
15. Hubble D, Osborn GR. Acute Bronchiolitis In Children. BMJ 1941; 1: 107-10.
16. Deshpande SA, Northern V. The clinical and health econo-mic burden of respiratory syncytial virus disease among children under 2 years of age in a defined geographical area. Arch Dis Child 2003; 88: 1065-9.
17. Bordley WC, Viswanathan M, King VJ, et al. Diagnosis and Testing in Bronchiolitis: A Systematic Review. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: 119-26.
18. Glezen WP, Taber LH, Frank AL, Kasel JA. Risk of Primary Infection and Reinfection With Respiratory Syncytial Virus. Am J Dis Child 1986; 140: 543-6.
19. Horn SD, Smout RJ. Effect of prematurity on respiratory syncytial virus hospital resource use and outcomes. J Pediatr 2003; 143 (5, Supplement 1): 133-41.
20. Figueras-Aloy J, Carbonell-Estrany X, Quero J, Group IS. --
Case-Control Study of the Risk Factors Linked to Respiratory Syncytial Virus Infection Requiring Hospitalization in Premature Infants Born at a Gestational Age of 33-35 Weeks in Spain. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 815-20.
21. Bennett Berkeley L, Garofalo Roberto P, Cron Stanley G, et al. Immunopathogenesis of Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis. J Infect Dis 2007; 195: 1532-40.
22. Blount RE, Jr., Morris JA, Savage RE. Recovery of cytopathogenic agent from chimpanzees with coryza. Proc Soc Exp Biol Med 1956; 92: 544-9.
23. van den Hoogen BG, de Jong J, Groen J, et al. A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease. Nat Med 2001; 7: 719-24.
24. Richard N, Komurian-Pradel F, Javouhey E, et al. The Impact of Dual Viral Infection in Infants Admitted to a Pediatric Intensive Care Unit Associated with Severe Bronchiolitis. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 213-7.
25. Aherne W, Bird T, Court SD, Gardner PS, McQuillin J. Pathological changes in virus infections of the lower respiratory tract in children. J Clin Pathol 1970; 23: 7-18.
26. Wong JYW, Rutman A, O‘Callaghan C. Recovery of the ciliated epithelium following acute bronchiolitis in infancy. Thorax 2005; 60: 582-7.
27. Gern JE, Busse WW. The role of viral infections in the natural history of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 201-12.
28. Sheeran P, Jafri H, Carubelli C, et al. Elevated cytokine concentrations in the nasopharyngeal and tracheal secretions of children with respiratory syncytial virus disease. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 115-22.
29. Kristjansson S, Bjarnarson S, Jonsdottir I, Arnadottir T, Wennergren G, Haraldsson A. Inflammatory responses in respiratory syncytial virus and other viral infections in infants: Cytokines, chemokines, and eosinopilic cationic protein. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (1, Supplement 2): S343-S.
30. Somers CC, Ahmad N, Mejias A, et al. Effect of dexa-methasone on respiratory syncytial virus-induced lung inflammation in children: results of a randomized, placebo controlled clinical trial. Pediatr Allergy Immunol 2009; 20: 477-85.
31. Carroll N, Cooke C, James A. The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics. Eur Respir J 1997; 10: 292-300.
32. Everard ML, Swarbrick A, Wrightham M, et al. Analysis of cells obtained by bronchial lavage of infants with respiratory syncytial virus infection. Arch Dis Child 1994; 71: 428-32.
33. Eriksson M, Bennet R, Rotzén-Östlund M, Sydow M, Wirgart BZ. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with and without risk factors, and outcome in a tertiary care setting. Acta Paediatr 2002; 91: 593-8.
34. MacDonald N, Hall C, Suffin S, Alexson C, Harris P, Mann-ing J. Respiratory syncytial viral infection in infants with congenital heart disease. N Engl J Med 1982; 307: 397-400.
35. Bulkow LR, Singleton RJ, Karron RA, Harrison LH. Risk Factors for Severe Respiratory Syncytial Virus Infection Among Alaska Native Children. Pediatr 2002; 109: 210-6.
36. Bradley JP, Bacharier LB, Bonfiglio J, et al. Severity of Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis Is Affected by Cigarette Smoke Exposure and Atopy. Pediatr 2005; 115: e7-14.
37. Kristjánsson S, Skúladóttir H, Sturludóttir M, Wennergren
G. Increased prevalence of otitis media following respiratory syncytial virus infection. Acta Paediatric 2010; 99: 867-70.
38. Holman RC, Shay DK, Curns AT, Lingappa JR, Anderson LJ. Risk factors for bronchiolitis-associated deaths among infants in the United States. Pediatr Infec Dis J 2003; 22: 483-9.
39. Murray M, Webb MS, O‘Callaghan C, Swarbrick AS, Milner AD. Respiratory status and allergy after bronchiolitis. Arch Dis Child 1992; 67: 482-7.
40. Roosevelt G, Sheehan K, Grupp-Phelan J, Tanz RR, Lister-nick R. Dexamethasone in bronchiolitis: a randomised controlled trial. Lancet 1996; 348: 292-5.
41. Avner JR, Baker MD. Management of fever in infants and children. Emerg Med Clin North Am 2002; 20: 49-67.
42. Hsiao AL, Baker MD. Fever in the new millennium: a review of recent studies of markers of serious bacterial infection in febrile children. Curr Opin Pediatr 2005; 17: 56-61.
43. Greenes DS, Harper MB. Low risk of bacteremia in febrile children with recognizable viral syndromes. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 258-61.
44. Unger S, Cunningham S. Effect of Oxygen Supplementation on Length of Stay for Infants Hospitalized With Acute Viral Bronchiolitis. Pediatr 2008; 121: 470-5.
45. Gadomski AM, Brower M. Bronchodilators for bronchiolitis. Cochrane Database Syst Rev 2010; (12): CD001266.
46. Kristjansson S, Lödrup Carlsen KC, Wennergren G, Strannegård IL, Carlsen KH. Nebulised racemic adrenaline in the treatment of acute bronchiolitis in infants and toddlers. Arch Dis Child 1993; 69: 650-4.
47. Bentur L, Shoseyov D, Feigenbaum D, Gorichovsky Y,
Bibi H. Dexamethasone inhalations in RSV bronchiolitis: A double-blind, placebo-controlled study. Acta Paediatr 2005; 94: 866-71.
48. Gibson PG, Saltos N, Fakes K. Acute Anti-inflammatory Effects of Inhaled Budesonide in Asthma. A Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 32-6.
49. Everard M, Bara A, Kurian M, N‘Diaye T, Ducharme F, Mayowe V. Anticholinergic drugs for wheeze in children under the age of two years. Cochrane Database Syst Rev 2005; (3): CD001279.
50. Amirav I, Luder AS, Kruger N, et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Trial of Montelukast for Acute Bronchiolitis. Pediatr 2008; 122: e1249-55.
51. Ventre K, Randolph A. Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007; (1): www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD000181/frame.html. 14.2.2011
52. Spurling GKP, Fonseka K, Doust J, Del Mar C. Antibiotics for bronchiolitis in children. Cochrane Database Syst Rev 2007; (1): CD005189.
53. Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, Klassen TP. Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database Syst Rev 2008; (4): CD006458.
54. Khalid A-A, Mahmoud S, Bruce LD, Rafah El S, Hella M, Khalid I. Nebulized 5% or 3% Hypertonic or 0.9% Saline for Treating Acute Bronchiolitis in Infants. J Pediatr 2010; 157: 630-4.e1.
55. The IMpact-RSV Study Group. Palivizumab, a Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibody, Reduces Hospitalization From Respiratory Syncytial Virus Infection in High-risk Infants. Pediatr 1998; 102: 531-7.
56. Willson DF, Landrigan CP, Horn SD, Smout RJ. Com-plications in infants hospitalized for bronchiolitis or respiratory syncytial virus pneumonia. J Pediatr 2003; 143: 142-9.
57. Purcell K, Fergie J. Concurrent Serious Bacterial Infections in 2396 Infants and Children Hospitalized With Respiratory Syncytial Virus Lower Respiratory Tract Infections. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; 156: 322-4.
58. Martinez FD. Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of childhood asthma. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: S76-S82.
59. McConnochie KM, D. Mark J, McBride JT, et al. Normal pulmonary function measurements and airway reactivity in childhood after mild bronchiolitis. J Pediatr 1985; 107: 54-8.
60. Everard ML. The relationship between respiratory syncytial virus infections and the development of wheezing and asthma in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 56-61.