Fræðigrein

Ágrip

Tilgangur: Tilgangur rannsóknarinnar var að lýsa sjúkratilfellum trefjavefslungnabólgu sem tengdust notkun lyfsins amíódarón á Íslandi.

Efniviður og aðferðir: Aftursæ rannsókn þar sem upplýsingar voru fengnar úr sjúkraskrám árin 1984-2003. Sjúkraskrár voru yfirfarnar og kannaðar myndgreiningarniðurstöður, vefjafræðilegar niðurstöður og meðferð sjúklinga.

Niðurstöður: Lýst er þremur tilfellum trefjavefs-lungnabólgu hjá tveimur körlum og einni konu og greiningu og meðferð þeirra. Gefið er yfirlit yfir stöðu þekkingar.

Ályktanir: Nauðsynlegt er fyrir lækna að vera meðvitaðir um að amíódarón getur valdið lungnabreytingum og að mikilvægt er að fylgjast vel með sjúklingum sem taka lyfið.

Inngangur

Mynd 1. Tölvusneiðmynd sem sýnir hélubreytingar (ground glass) og þéttingar í báðum lungum.

Trefjavefslungnabólga (organising pneumonia) er sjúkdómsástand í lungum sem skilgreint er með klínískum einkennum, myndgreiningarrannsóknum og vefjafræðilegum breytingum í sameiningu (1). Klínísk einkenni eru oft hósti, mæði, hækkaður líkamshiti og almennur slappleiki. Algengt er að einkennin hafi verið til staðar í nokkrar vikur (1, 2). Oftast heyrist brak við lungnahlustun. Í blóðrannsóknum koma fram merki um bólgu með mikilli hækkun á CRP og sökki. Einnig er algengt að sjá lækkun á súrefnisþrýstingi í slagæðablóðgasamælingum. Lungnarannsóknir sýna herpu og skerðingu á loftdreifiprófi með kolmón-oxíði. Myndgreiningarrannsóknir geta sýnt fjölbreytt mynstur, til dæmis dreifðar millivefsíferðir, afmarkaðar lungnablöðruíferðir eða staka hnúða (2, 3). Vefjafræðileg skilgreining er eftirfarandi: Í fjarlægum (distal) loftvegum eru til staðar sprotar af græðsluvef sem spannar frá fíbrín seytri til lausgerðs bandvefs án kollagens með trefjakímfrumum. Oftast eru breytingarnar í lungnablöðrum en geta einnig verið til staðar í holi berkjunga og kallast það berkjungastífla (4). Þetta vefjafræðilega mynstur er ekki dæmigert fyrir ákveðinn sjúkdóm eða orsök heldur endurspeglar það ákveðna gerð af bólgusvari eftir lungnaskaða. Þessi mynd getur einnig sést sem hluti af vefjasvari í bráðu andnauðar heilkenni (acute respiratory distress syndrome) og í bólgusjúkdómum eins og æðabólgum (4).

Hægt að flokka trefjavefslungnabólgu eftir því hvort orsökin er þekkt eða óþekkt eins og sýnt er í töflu I. Trefjavefslungnabólga hefur einnig verið kölluð berkjungastífla með trefjavefs-?lungnabólgu (bronchiolitis obliterans organising pneumonia, BOOP) en nýlega hefur verið mælt með því að nota frekar trefjavefslungnabólga og skipta henni í óþekktar (cryptogenic organising pneumonia) og þekktar orsakir (secondary organising pneumonia) (5). Ein af þekktum orsökum er lyfið amíódarón sem hefur verið mikið notað við hjartsláttartruflunum. Tilgangur rannsóknarinnar var að lýsa klínískum einkennum, meðferð og afdrifum sjúklinga á Íslandi sem fengið hafa trefjavefslungnabólgu tengda notkun amíódarón á tímabilinu 1984-2003.

Efniviður og aðferðir

Um er að ræða aftursæja rannsókn sem náði yfir tímabilið 1984-2003. Fengin voru sjúkdómsgreiningarnúmer frá sjúkrahúsum, vefjafræðigreiningar frá rannsóknastofu í meinafræði og upplýsingar frá læknastofum um sjúklinga sem greindir höfðu verið með trefjavefslungnabólgu. Í rannsóknina voru eingöngu teknir sjúklingar sem höfðu vefjasýni til staðfestingar sjúkdómsgreiningu. Trefjavefslungnabólga var talin vera orsökuð af amíódarón ef sjúklingur var að taka lyfið á sama tíma og sjúkdómurinn var greindur og ástand sjúklings batnaði við það að hætta gjöf lyfsins. Öll vefjasýni voru yfirfarin af meinafræðingi (HJÍ) og stuðst við alþjóðleg skilmerki til að ganga úr skugga um að trefjavefslungnabólgu væri að ræða en ekki aðra sjúkdóma. Fengin voru leyfi frá Vísindasiðanefnd og Persónuvernd fyrir rannsókninni auk leyfa yfirlækna sjúkrastofnana.

Niðurstöður

Á rannsóknatímanum greindust þrír sjúklingar með trefjavefslungnabólgu sem talin var orsökuð af amíódarón.

Sjúkratilfelli I

Mynd 2. Vefjasýni frá lungum með trefjavefslungnabólgu. Örvar benda á lausgerðan bandvef.

Um er að ræða tæplega sjötugan karlmann með langa sögu um gáttatif og meðferð með amíódarón vegna þessa. Skammtar höfðu verið á bilinu 200-400 mg á dag í tvö ár. Hann leitaði til hjartalæknis með þriggja vikna sögu um þurran hósta, vaxandi mæði við áreynslu, nætursvita og almennt máttleysi. Matarlyst hafði verið lítil. Nokkra síðustu daga hafði fylgt hiti allt að 39°C. Var því hafin sýklalyfjameðferð með doxísýklíni. Taka amíódaróns var stöðvuð. Maðurinn var húsamálari og hafði ekki verið að vinna með lökk eða lífræn leysiefni. Við skoðun var hann ekki bráðveikindalegur, hiti 38°C, blóðþrýstingur 125/70, púls 70/mín en súrefnismettun aðeins um 70%. Það heyrðust brakhljóð í botnum beggja lungna. Við hjartahlustun heyrðist S1 og S2 og það var ekki bjúgur á ganglimum.

Í fyrstu beindist grunur að sýkingu í lung-um. Bakteríu-, veiru- og berklarannsóknir voru neikvæðar. Hvít blóðkorn við komu voru 16 x 109 með vinstri hneigð. Sökk var 88 mm/klst. og C-reactive protein (CRP) 172 ng/ml. Blóðgös við komu sýndu pH 7.45, PCO2 33 mmHg og PO2 49 mmHg án súrefnisgjafar. Röntgenmynd af lungum sýndi áberandi millivefsþéttingar í báðum lungum. Tölvusneiðmynd sýndi miklar hélubreytingar (ground glass) eins og sýnt er á mynd 1. Hafin var meðferð með tveimur breiðvirkum sýklalyfjum í æð. Hann hélt áfram að hafa hita. Var því gerð berkjuspeglun með sýnatöku og þurfti hann að fara í öndunarvél vegna öndunarbilunar til að hægt væri að taka vefjasýni. Niðurstöður úr þeim sýndu að um trefjavefslungnabólgu væri að ræða (mynd 2) og einnig sáust áhrif amíódaróns á lungum með froðuátfrumum (foamy macrophages) eins og sýnt er á mynd 3. Það var því talið að hér væri um amíódarón eitrun að ræða. Hafin var sterameðferð með 60 mg af prednisólón á dag og sýklalyfjagjöf hætt. Hann varð fljótt hitalaus en það tók nokkrar vikur fyrir öndunarbilun að ganga yfir. Maðurinn var meðhöndlaður með sterum í samtals 10 mán-uði og engin endurkoma varð af sjúkdómnum.

Sjúkratilfelli II

Um er að ræða áttræðan karlmann með mánaðarsögu um einkenni frá öndunarfærum. Einkenni voru tak fyrir brjósti vinstra megin, þyngsli við öndun og þurr hósti á nóttunni. Einnig hækkaður líkamshiti. Lungnahlustun leiddi í ljós brak beggja vegna í lungum. Maðurinn hafði fengið sýklalyf í tvígang sem hann hafði ekki svarað. Í heilsufarssögu kom fram að hann hafði sögu um kransæðasjúkdóm, ósæðarlokusjúkdóm, hjartabilun og háþrýsting. Hann hafði verið á amíódarón vegna gáttatifs. Myndgreiningarrannsóknir sýndu dreifðar íferðir í báðum lungum. Gerð var berkjuspeglun og tekin sýni sem sýndu dæmigerðar trefjavefs-lungnabólgu breytingar og merki um amíódarón áhrif. Inntaka lyfsins var stöðvuð og í kjölfarið var hafin meðferð með 40 mg prednisólón á dag. Varð hann fljótlega einkennalaus frá lungum og fékk hann stera í alls sex mánuði án endurkomu sjúkdóms.

Sjúkratilfelli III

Um er að ræða 74 ára gamla konu með sögu um gáttatif. Fyrir komu hafði sjúklingur verið með þrálátan hósta og gulgrænan uppgang og fundið fyrir vaxandi mæði við áreynslu. Myndgreiningarrannsóknir sýndu dreifðar íferðir í báðum lungum. Talin vera með lungabólgu og var sett á sýklalyf. Við það skánaði líðan hennar. Var með gáttatif og var því meðhöndluð með amíódarón. Ástand batnaði í tvær vikur en þá komu öndunarfæraeinkenni með öndunarbilun. Auknar íferðir sáust í lungum og með berkjuspeglun greindist trefjavefslungnabólga og merki um amíódarón eitrun. Lyfjagjöf var hætt og sterameðferð hafin. Sjúklingur lést úr hjartasjúkdómi og lungnabólgu fjórum mánuðum síðar.

Umræða

Farið var að nota amíódarón við hjartsláttartruflunum á árunum uppúr 1980. Það var notað við sleglahraðtakti, sleglatifi og gáttatifi (6). Í fyrstu var lyfið notað í háum skömmtum, eða allt að 1600 mg á dag. Í framhaldinu var lýst fjöldamörgum sjúkratilfellum með ýmiskonar fylgikvillum frá lungum og læknum urðu ljósari hættur við notkun lyfsins. Þá var farið að nota lyfið í lægri skömmtum (100-400 mg). Við langtímanotkun safnast amíódarón og niðurbrotsefni þess, desmethylamíódarón, upp í ýmsum vefjum, þar á meðal lungum. Tvö mólikúl af joði eru fyrir hvert mólikúl af lyfinu eða niðurbrotsefninu og hefur það áhrif á niðurbrot fosfólípíða í lungum sem leiðir til uppsöfnunar þeirra þar. Amíódarón og niðurbrotsefni þess eru lengi að hverfa úr lungum eftir að meðferð er hætt (6).

Amíódarón getur valdið ýmiskonar sjúkdómsástandi í lungum. Talið er að um 0,1-1% þeirra sem nota lága skammta fái lungnabreytingar en allt að 50% þeirra sem nota háa skammta. Lungnasjúkdómur getur komið eftir nokkra daga notkun lyfsins en algengast er að sjúklingar hafi verið á lyfinu í 18-24 mánuði. Lýst hefur verið bráðum lungnaskaða, hægbráðum (subacute) millivefslungnasjúkdómi, trefjavefslungnabólgu, lungnaíferðum með eósínófíklum, lungnatrefjun og lungnahnúðum (7).

Einkenni sjúklinga með trefjavefslungnabólgu í tengslum við amíódaróngjöf eru svipuð og annarra með trefjavefslungnabólgu. Oftast er um að ræða hósta, mæði, hitavellu og almennan slappleika (8).

Myndgreiningarrannsóknir þessara sjúklinga eru með mjög fjölbreytilegum niðurstöðum. Oft er um að ræða dreifðar millivefsbreytingar, stundum dreifðar eða afmarkaðar lungnablöðrubreytingar og stundum getur verið um staka hnúða að ræða. Oftast sjást mun meiri breytingar á tölvusneiðmyndum en koma fram á röntgenmyndum af lungum (9).

Almennt er ráðlegt að hætta gjöf lyfsins og meðhöndla sjúklinga með barksterum þegar trefjavefslungnabólga kemur í tengslum við amíódaróngjöf. Hafa ber í huga að tímalengd barksterameðferðar þarf að vera nægilega löng til þess að ekki sé hætta á að lyfið sé enn til staðar í líkamanum og endurkoma eigi sér stað (7, 8). Einkenni og öndunarbilun geta verið lengi til staðar miðað við margar aðrar gerðir trefjavefslungnabólgu og skýrist það af löngum útskilnaðartíma lyfsins.

Það auðveldar greiningu á amíódarón orsökuðum lungnasjúkdómi ef til staðar eru myndgreiningarrannsóknir af lungum og mælingar á lungnastarfsemi áður en meðferð er hafin og þær síðan endurteknar á meðan meðferð stendur. Fyrsta merki um byrjandi eituráhrif er skerðing á loftdreifiprófi með kolmónoxíði (6,7).

Mikilvægt er að muna eftir áhrifum amíódaróns á lungu. Ef sjúklingar sem eru að taka það fá einkenni frá lungum er mikilvægt að rannsaka þá ítarlega og taka vefjasýni frá lungum. Hætta skal meðferðinni og þörf er á steragjöf.

Þakkir

Rannsóknin var styrkt af Vísindasjóði Landspítala, Vísindasjóði Félags íslenskra lungnalækna og Minningarsjóði Odds Ólafssonar. Höfundar þakka lungnalæknum fyrir aðgang að upplýsingum um sjúklingana í rannsókninni og Þórdísi Erlu Ágústsdóttur fyrir aðstoð við myndvinnslu.

Heimildir

1. Cordier JF. Organising pneumonia. Thorax 2000; 55: 318-28.

2. Cordier JF. Cryptogenic organizing pneumonia. Clin Chest Med 2004; 25: 727-38.

3. Epler GR. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161: 158-64. 

4. Colby TV. Pathologic aspects of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Chest 1992; 102: 38-43.

5. American Thoracic Society/European Respiratory Society Classification of the idiopathic interstitial pneumonias: international multidisciplinary consensus. American Thoracic Society/European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304. 

6. Camus P, Martin WJ 2nd. Rosenow EC 3rd. Amiodarone pulmonary toxicity. Clin Chest Med 2004; 25: 65-75.

7. Camus P, Bonniaud P, Fanton A, Camus C, Baudaun N, Foucher P. Drug-induced and iatrogenic infiltrative lung disease. Clin Chest Med 2002; 165: 277-304.

8. Camus P, Fanton A, Bonniaud P, Camus C, Foucher P. Interstitial lung disease induced by drugs and radiation. Respiration 2004; 71: 301-26.

9. Epler GR. Drug-induced bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Clin Chest Med 2004; 25: 89-94.

ggudmund@landspitali.is