Fræðigrein

Ágrip

Í Beckwith-Wiedemann heilkenni kemur fram meðfæddur aukinn líkamsvöxtur hjá ungbörnum, ofvöxtur í líffærum, misræmi í stærð líkamshelm­inga og aukin hætta á illkynja æxlisvexti. Erfðir heilkennisins geta verið flóknar en einkennast af stökkbreytingum, afbrigðilegri erfðagreypingu og litningagöllum á svæðinu 11p15.5. Lýst er fyrsta tilfelli sem greinst hefur hér á landi með erfðamarkarannsókn sem leiddi í ljós tvístæðu (disomy) litninga nr. 11 frá föður. Greining á Beckwith-Wiedemann heilkenni er mikilvæg í ljósi þess að fylgja þarf þessum börnum vandlega eftir fyrstu æviárin með reglubundnum rannsóknum vegna hættu á illkynja æxlum.

Inngangur

Beckwith-Wiedemann heilkenni er meðfætt ofvaxtarheilkenni sem einkennist af almennum eða svæðisbundnum ofvexti líkamshluta og líffæra og vissum tegundum vanskapnaðar (1). Helstu einkenni á nýburaskeiði eru aukin líkamsstærð (macrosomia), sýnilegur ofvöxtur í öðrum líkamshelmingi (hemihypertrophia), óeðlileg tungustærð (macroglossia), stækkun innri líffæra (visceromegalia), blóðsykurlækkun (hypoglycemia) og galli í kviðvegg (omphalocele). Aukið magn legvatns (polyhydramnios), stór og þykk fylgja og langur naflastrengur eru einnig talin til mikilvægra einkenna við fæðingu. Ýmis önnur einkenni og líkamleg frávik koma fyrir, svo sem afbrigðileg þvag- og kynfæri. Auk alls þessa er hætta á æxlisvexti aukin og greinast 5-10% barnanna með illkynja æxli á fyrstu æviárunum. Nýgengi Beckwith-Wiedemann heilkennis er talið um það bil 1:14 300 nýfædd börn (2). Sjúkdómsgreiningin hefur frá upphafi fyrst og fremst byggst á klínískri skoðun, en erfða­rannsóknir, svo sem á erfðamörkum, litningum og stökkbreytingum, geta nú staðfest greiningu enn frekar. Í greininni er lýst fyrsta tilfellinu á Íslandi þar sem klínísk greining var staðfest með erfðamarkagreiningu.

Sjúkratilfelli

Fullburða drengur, fyrsta barn 22 ára gamallar móður, eðlileg 39 vikna meðganga og fæðing. Stórt barn, fæðingarþyngd 4660 g, lengd 54 cm og höfuðummál 36 cm. Þegar eftir fæðingu var tekið eftir sérkennilegu útliti, áberandi stórri tungu, sérlega vinstri tunguhelmingi, ásamt ofvexti í vinstri líkamshelmingi, þar með töldu andliti (mynd 1). Blóðsykur mældist lágur fyrst eftir fæðingu og fékk barnið því sykurvatn í æð með góðum árangri. Í heildina hefur drengnum heilsast vel, verið hraustur og þroskast eðlilega. Gekkst þrívegis undir skurðaðgerð á fyrstu árunum með því markmiði að minnka tunguna sem ekki rúmaðist í munnholinu. Áberandi misvöxtur var í líkamshelmingum, og er enn vel merkjanlegur á útlimum og í andliti. Þarf nú upphækkun undir skó á hægra fæti og stærri skó á vinstri fót sem er tæpum 2,5 cm lengri. Til stendur að stöðva vöxt í vinstri ganglim með aðgerð síðar meir. Endurteknar ómrannsóknir á kviðarholslíffærum (lifur, bris, milti, nýru) hafa leitt í ljós líffærastækkanir en ekki gefið tilefni til grunsemda um æxlisvöxt.

Einkenni drengsins samrýmast Beckwith-Wiedemann heilkenni (Beckwith 1969). Það dróst engu að síður í nokkur ár að klínísk greining væri gerð og nauðsynlegar rannsóknir færu fram. Ekki er vitað um ættlægni og því er álitið að um stakstætt (sporadic) tilfelli sé að ræða. Hefðbundin litninga­rannsókn á litningarannsóknardeild Landspítala gaf til kynna eðlilega litninga, þar með talið eðlilegt litningapar nr. 11, en vitað er að breytingar á litningasvæði 11p15 geta tengst heilkenninu. Nánari rannsókn var gerð með því að skoða "langa litninga", það er litninga í for-miðfasa frumuskiptingar (prometaphase), og flúrljómunarrannsókn var gerð á enda- og þráðhaftssvæði litnings nr. 11 til að leita að smáum yfirfærslum erfðaefnis milli litninga. Engin breyting var sjáanleg. Vakin var athygli á því að litningarannsóknin útilokaði ekki Beckwith-Wiedemann heilkenni og að til greina kæmi að gera sérstaka erfðamarkarannsókn á litningi nr. 11 með tilliti til tvístæðu frá sama foreldri (uniparental disomy). Erfðamarkagreining með níu erfðamörkum (microsatellite markers) var þá gerð á frumulíffræðideild Landspítala og gaf hún til kynna að sjúklingur væri ekki með móðurarfgerð á litningasvæði 11p13-11p15.5 (mynd 2 og tafla I). Niðurstöðurnar samrýmast því að um tvístæðu litnings nr. 11 frá föður sé að ræða. Niðurstöður erfðamarkagreiningar á nokkrum öðrum litningum (litningar nr. 2, 5, 6, 9, 12 og 13) sýndu að um eðlilegar erfðir var að ræða og greind­ist sjúklingur með bæði móður- og föðurlitninga í þessum litningapörum.

Umræða

Greining á Beckwith-Wiedemann heilkenni getur verið erfið þar sem einkenni eru breytileg og greiningarrannsóknir eru ekki einfaldar. Flest tilfellin eru stakstæð, eða um 80%, þannig að ekki er um fjölskyldusögu að ræða. Lágt nýgengi heilkennisins gerir það enn fremur að verkum að fáir læknar hafa reynslu af klínískri greiningu. Nauðsynlegt er því að vera vel á verði þegar vart verður framantalinna einkenna hjá nýfæddu barni.

Erfðaefnisbreytingar sem tengjast Beckwith-Wiedemann heilkenni eru margvíslegar og ekki að fullu þekktar. Þær einkennast af stökkbreytingum eða breyttri tjáningu á nokkrum nátengdum genum (H19, IGF2, KCNQ1/LIT1 og CDKN1C) sem staðstett eru á litningasvæðinu 11p15.5 og taka þátt í stjórnun á vexti og frumufjölgun.

Meðal stakstæðra tilfella kemur tvístæða litninga frá sama foreldri fyrir í um 15-20% tilvika, stökkbreytingar í CDKN1C-geni (einnig nefnt KIP2/p57) í 5% tilfella, og litningabreytingar (tvö­földun, þreföldun, yfirfærsla) í um 2% tilfella (3-6). Allt að 60% stakstæðra tilfella stafa hins vegar af breyttri tjáningu gena (H19, IGF2, KCNQ1, LIT1 og CDKN1C) (7-9). Breytt tjáning er til komin vegna frávika sem tengjast erfða­greypingu (genomic imprinting). Erfðagreyping felst í því að ákveðin gen eða genasamstæður á vissum litningum eru ?merkt? (imprinted) þannig að tjáning þeirra fer eftir foreldrauppruna viðkomandi litninga. Erfðagreypt gen sem hafa verið bendluð við Beckwith-Wiedemann heilkennið eru meðal ann­ars IGF2 og KCNQ1/LIT1 sem tjáð eru eingöngu af föðurlitningi og H19 og CDKN1C sem tjáð eru af móðurlitningi (7-9), öll staðsett á litninga­svæðinu 11p15.5. Truflun á eðlilegri tjáningu getur leitt til þess að vaxtargen verði ofvirk og að gen sem koma í veg fyrir æxlisvöxt (vaxtarbæligen) verði óvirk.

Í ættlægu Beckwith-Wiedemann heilkenni bera hins vegar um það bil 40% einstaklinganna stökkbreytingu í CDKN1C-vaxtarbæligeni (10).

Í okkar tilfelli greindist sjúklingur með tvo föðurlitninga nr. 11 en engan litning nr. 11 frá móður (paternal uniparental disomy). Þetta kom í ljós við erfðamarkarannsókn sem sýndi að erfðamörk frá móður vantaði á litninga nr. 11 sem þá voru báðir að uppruna frá föður. Litningarannsókn sýndi hins vegar eðlilega litningabyggingu. Þegar þessi niðurstaða lá fyrir var ekki talin þörf á sérstakri stökkbreytingaleit.

Æxlisvöxtur af fósturvefsuppruna er almennt algengari í einstaklingum með Beckwith-Wiedemann heilkenni, einkum í nýrum (Wilms æxli), nýrnahettum (neuroblastoma), lifur (hepatoblastoma) og vöðvum (rhabdomyosarcoma), eða 1:10-1:20 samanborið við 1:8.000-1:10.000 í almennu þýði og er oftast um illkynja æxli að ræða (11). Mest er hættan á fyrstu árum ævinnar (12). Mikilvægt er að greina æxlisvöxt sem fyrst hjá börnum með Beckwith-Wiedemann heilkenni. Þar sem um mjög hraðan æxlisvöxt getur verið að ræða er mælt með ómskoðun af kviðarholi á þriggja mánaða fresti frá fæðingu til átta ára aldurs til að leita að æxlismyndun, sérstaklega í nýrum og lifur, og einnig mælingum á alfafósturprótíni í sermi til fjögurra ára aldurs, en á þann hátt er mögulegt að uppgötva lifraræxli á frumstigi (11).

Lokaorð

Hér er í fyrsta sinn greint frá tvístæðu litninga frá föður hjá einstaklingi með Beckwith-Wiedemann heilkenni á Íslandi. Þar sem svipgerð Beckwith-Wiedeman heilkennis getur verið breytileg er mikilvægt að staðfesta klíníska greiningu með því að greina breytingar á litningasvæði 11p15.5 eða í genum sem staðsett eru þar. Hætta á æxlismyndun gerir það að verkum að fylgja þarf börnunum vandlega eftir til að minnsta kosti átta ára aldurs með viðeigandi rannsóknum sem beinast að því að finna æxlisvöxt á frumstigi.

Heimildir

1. Beckwith JB. Macroglossia, omphalocele, adrenal cytomegaly, gigantism, and hyperplastic visceromegaly. Birth Defects Orig Art Ser 1969; 5: 188-96.

2. Engström W, Lindham S, Schofield P. Wiedemann-Beckwith syndrome. Eur J Pediatr 1988; 147: 450-7.

3. Henry I, Bonaiti-Pellie C, Chehensse V, Beldjord C, Schwartz C, Utermann G, et al. Uniparental paternal disomy in a genetic cancer-predisposing syndrome. Nature 1991; 351: 665-7.

4. Pueschel SM, Padre-Mendoza T. Chromosome 11 and Beckwith-Wiedemann syndrome. J Pediat 1984; 104: 484-5.

5. Turleau C, de Grouchy J, Chavin-Colin F, Martelli H, Voyer M, Charlas R. Trisomy 11p15 and Beckwith-Wiedemann syndrome. A report of two cases. Hum Genet 1984; 67: 219-21.

6. Waziri M, Patil SR, Hanson JW, Bartley JA. Abnormality of chromosome 11 in patients with features of Beckwith-Wiedemann syndrome. J Pediatr 1983; 102: 873-6.

7. Lee MP, DeBaun MR, Mitsuya K, Galonek HL, Brandenburg S, Oshimura M, et al. Loss of imprinting of a paternally expressed transcript, with antisense orientation to KVLQT1, occurs frequently in Beckwith-Wiedemann syndrome and is independent of insulin-like growth factor II imprinting. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 5203-8.

8. Matsuoka S, Thompson JS, Edwards MC, Barletta JM, Grundy P, Kalikin LM, et al. Imprinting of the gene encoding a human cyclin-dependent kinase inhibitor, p57(KIP2), on chromosome 11p15. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 3026-30.

9. Weksberg R, Shen DR, Fei YL, Song QL, Squire J. Disruption of insulin-like growth factor 2 imprinting in Beckwith-Wiedemann syndrome. Nat Genet 1993; 5: 143-50.

10. Lam WW, Hatada I, Ohishi S, Mukai T, Joyce JA, Cole TR, et al. Analysis of germline CDKN1C (p57KIP2) mutations in familial and sporadic Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS) provides a novel genotype-phenotype correlation. J Med Genet 1999; 36: 518-23.

11. Beckwith JB. Children at increased risk for Wilms tumor: Monitoring issues. J Pediatr 1998; 132: 377-9.

12. DeBaun MR, Tucker MA. Risk of cancer during the first four years of life in children from The Beckwith-Wiedemann Syndrome Registry. J Pediatr 1998; 132: 398-400.